مقدمة: سرطان البروستاتا هو ثاني أكثر أنواع السرطان شيوعا بين الرجال ، وتوفر التطورات في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية أداة جديدة واعدة لعلاج هذا المرض. يستخدم العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الخلايا المناعية المعدلة لمهاجمة الخلايا السرطانية الخاصة بسرطان البروستاتا والقضاء عليها.
في منشور المدونة هذا ، سوف نتعمق في كيفية استفادة العلم من التطورات في استهداف المستضدات المرتبطة بالورم (TAAs) داخل الأورام الصلبة لتحسين نتائج العلاج المناعي للخلايا التائية CAR T بالإضافة إلى مخاوف السلامة المحتملة المرتبطة بزيادة الطيات في تعبير المستضد الناجم عن الاستراتيجيات الجديدة.
لذا تابع القراءة إذا كنت ترغب في الحصول على نظرة ثاقبة حول أحدث التطورات التي تسخر قوة جهاز المناعة الخاص بك لعلاج سرطان البروستاتا!
فهم العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية
إن استكشاف تعقيدات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية، وفعاليتها السريرية في علاج سرطان البروستاتا، والتحديات المحتملة المرتبطة باستهداف الأورام الصلبة هي مكونات رئيسية لهذا النهج العلاجي المحتمل.
هيكل الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية
الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية هي خلايا مناعية مهندسة مشتقة من الخلايا التائية الخاصة بالمريض ، وهي مصممة خصيصا لاستهداف الخلايا السرطانية والقضاء عليها. يتضمن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية إعادة برمجة الآلية الخلوية لمكونات الجهاز المناعي التي تحدث أصلا مع الدوائر الجينية الاصطناعية التي تدخل الحمض النووي الأجنبي فيها من أجل إنشاء سلاح مضاد للأورام قوي بشكل مصطنع.
ثم تعبر هذه الخلايا التائية المعدلة أو المهندسة عن مستقبلات المستضد الخيمري (CARs) ، والتي تم إنشاؤها باستخدام شظايا من الأجسام المضادة وجزيئات المستقبلات على سطحها والتي تساعدها على اكتشاف البروتينات التي تعبر عنها الأورام السرطانية والارتباط بها.
بمجرد ربطها بنجاح ، يتم تنشيط هذه الخلايا التائية المعدلة عن طريق تحفيز جزيئات مثل CD28 و 4-1BB. يحدث هذا في أجيال مختلفة من علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. يفتقر الجيل الأول إلى أي جزيئات مكلفة بينما يحتوي الجيل الثاني على محفزات ضعيفة مضافة بينما تشتمل الأجيال الثالثة غالبا على نسخة منقولة بالكامل من كل من CD28 بالإضافة إلى محفزات ثاني أكسيد الكربون الأخرى مثل 4-1BB أو OX40.
تعمل هذه الإشارات المكلفة على تنشيط مجموعة من المسارات الجزيئية داخل الخلية لبدء عمليات متعددة تتوج وظائف المستجيب مثل إطلاق السيتوكين مما يؤدي إلى تحلل (موت) الخلايا السرطانية المستهدفة.
توفر الطرق المتقدمة لتوجيه مشتقات الخلايا التائية العلاجية هذه نحو أهداف محددة دقة رائعة تسمح للأطباء باستهداف تلك الأنسجة السرطانية فقط بدلا من الأنسجة غير السرطانية السليمة المحيطة بها مما يقلل من الآثار الجانبية الجهازية المرتبطة عادة بأساليب العلاج الكيميائي التقليدية.
المستضدات الحالية المرتبطة بورم سرطان البروستاتا (TAAs)
المستضدات المرتبطة بالورم (TAAs) هي جزيئات يتم التعبير عنها على أسطح الخلايا السرطانية التي تسمح بتمييزها عن الخلايا الطبيعية الأخرى في الجسم. على هذا النحو ، فهي هدف أساسي للعلاجات المناعية المصممة لمكافحة النمو السرطاني.
تم تحديد TAAs متعددة كأهداف محتملة للعلاج بالخلايا التائية CAR T في سرطان البروستاتا – وأكثرها شيوعا تشمل الميزوثيلين و MUC-16 / CA125 و GD2 Ganglioside ومستضد الغشاء النوعي للبروستاتا (PSMA).
من المعروف أن الميزوثيلين يتم تنظيمه على وجه التحديد في العديد من الأورام الخبيثة بما في ذلك مجموعة متنوعة من الأشكال المنفصلة لسرطان البروستاتا وسرطان القولون والمستقيم. تشير الدراسات إلى أن بعض علاجات الأجسام المضادة باستخدام هذا المستضد تسفر عن نتائج إيجابية تظهر تحسينات في تقليل حجم الأورام أو مستويات PSA دون آثار جانبية كبيرة.
MUC-16 / CA125 هو أحد الأهداف الواعدة بشكل خاص المرتبطة بسرطان المبيض الظهاري ولكن تم تأكيد وجوده أيضا على أنه تعبير مرتفع بشكل غير طبيعي على الفلوريت الموجود بعد الأمراض النقيلية المقاومة للإخصاء مثل mCRPC.
استفاد الباحثون من ميله لأنسجة PCa من خلال تصميم Diabodies التي تستهدف TAAs الخاصة مع نجاح علاجي يتراوح من 70٪ إلى 100٪ مقارنة بالقياسات الأساسية على مدى 8 أسابيع عند التسريب في الأورام المحقونة داخل نماذج الفئران xenograft التي تم تربيتها فقط لأغراض البحث.
التحديات في الأورام الصلبة
يمثل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية – وهو شكل من أشكال العلاج المناعي الذي يستخدم الخلايا التائية المعدلة وراثيا لاستهداف الخلايا السرطانية ومهاجمتها – تحديات فريدة عند استخدامه لعلاج الأورام الصلبة. تختلف الأورام الصلبة عن الأورام السائلة بسبب مورفولوجيتها المختلفة ، وعدم تجانس الورم نفسه ، وأهدافه المتنوعة.
هذا يجعل التعرف على الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية والاتجار بها وتسللها أكثر صعوبة في الأورام الصلبة من الأورام السائلة. يعد هروب المستضد أيضا مشكلة حيث نشأت العديد من متغيرات السرطان مع طفرات في المستضدات التي تجعلها غير قابلة للتعرف عليها بواسطة الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية مما يؤدي إلى عدم قدرتها على قتل الورم بشكل فعال.
بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتسبب التأثيرات غير المستهدفة الناتجة عن وظائف المستجيب المناعي المنشط في حدوث تلف ناتج عن الأنسجة الطبيعية أو السليمة المدمرة بالإضافة إلى انخفاض الفعالية بسبب ضعف آليات التسليم التي تقلل من تركيز الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في موقع نمو الورم مما يتسبب في TI CFs أو تحديات التسلل لاتخاذ إجراءات فعالة ضد هذه الأورام الخبيثة. تسجيل الخروج]: حافظ على صحتك!
استراتيجيات العلاج المناعي المعروفة لسرطان البروستاتا
تشمل الاستراتيجيات الحالية للعلاج المناعي في سرطان البروستاتا استهداف مستضد الغشاء النوعي للبروستاتا (PSMA) ومستضد البروستاتا النوعي (PSCA). بالإضافة إلى ذلك ، لا يزال البحث جاريا على الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لعلاج سرطانات البروستاتا المقاومة للإخصاء النقيلي.
بي اس سي ايه
PSCA تعني مستضد الخلايا الجذعية الايجابيات ، وهو بروتين سكري موجود على سطح خلايا البروستاتا. PSCA هو مستضد مرتبط بالورم (TAA) مما يعني أنه يمكن استهدافه من قبل الخلايا التائية في الجهاز المناعي لإزالة الخلايا الطافرة أو الغريبة بشكل روتيني من الجسم.
يتضمن استهداف PSCA بعلاج CAR-T هندسة الخلايا التائية الخاصة بالمريض إلى أدوات محددة لمكافحة الأمراض تعرف باسم مستقبلات المستضد الخيمري (CARs). يتم بناء هذه الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية باستخدام جين اصطناعي يشفر الأجسام المضادة – الأجسام المضادة المبرمجة للتعرف على مستضدات سرطان البروستاتا الموجودة في الأورام وتستهدفها فقط.
بمجرد إعادة حقن هذه الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية المصممة خصيصا في المرضى ، فإنها تكون قادرة على تحديد وتدمير الخلايا السرطانية التي تحتوي على هذا المستضد الفريد بسرعة مع تجنب تلف الأنسجة السليمة.
بسميا
PSMA ، أو مستضد الغشاء النوعي للبروستاتا ، هو بروتين سكري على سطح الخلية يتم التعبير عنه بشكل مفرط في العديد من أنواع الخلايا السرطانية الصلبة ، بما في ذلك تلك الموجودة في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء النقيلي (CRPC).
يعمل PSMA كهدف علاجي جذاب للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. حتى الآن ، أثبتت الأجسام المضادة ضد PSMA فعاليتها في الارتباط الانتقائي بخلايا سرطان البروستاتا وقتلها دون الإضرار بالخلايا السليمة القريبة وكذلك تثبيط نمو الأورام.
في سياق العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الذي يستهدف PSMA على وجه التحديد يمكن أن يكون واعدا للغاية نظرا لقدرته على تزويد الخلايا المناعية بشكل أفضل مع تحسين فعالية التعرف مما يؤدي إلى استجابات أكثر فعالية مضادة للسرطان.
بالإضافة إلى ذلك ، هناك العديد من الاستراتيجيات الجديدة التي تهدف إلى تحسين الفعالية من خلال تعزيز إمكانات المستقبلات قيد التطوير باستخدام diabodies أو مشاركات الخلايا التائية ثنائية النوع (BITEs) بالإضافة إلى تقنيات لقيادة التعبير المستهدف مثل EpCAM الهندسي الذي أظهر وعدا كبيرا في العديد من الدراسات قبل السريرية.
علاوة على ذلك ، يتم إحراز تقدم أيضا نحو الجمع بين منصات التصوير القائمة على الأجسام المضادة وعلاجات CAR T بحيث يمكن مراقبة توزيع ومصير الخلايا الليمفاوية المنقولة طوليا مما يفتح إمكانيات جديدة حول كيفية تحسين العلاج في المستقبل.
الخلايا التائية CAR في PCa النقيلي
مع استمرار تزايد شعبية العلاج المناعي كخيار لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا النقيلي ، بدأ العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في الظهور كنهج واعد.
توفر الخلايا التائية المهندسة لمستقبلات المستضد الخيمري التي تستهدف السرطان (CAR) إمكانية تحسين فعالية مضادات الأورام مقارنة بالعلاجات التقليدية مثل العلاج الكيميائي والإشعاعي نظرا لقدرتها على استهداف الخلايا السرطانية مباشرة.
تركز الجهود البحثية الحالية على إيجاد أهداف فعالة مرتبطة بسرطان البروستاتا ، مثل مستضد الغشاء النوعي للبروستاتا (PSMA) ، والذي يمكن أن يسمح لهذه الخلايا المناعية المتخصصة بالسيطرة على سرطانات البروستاتا وتدميرها.
بالإضافة إلى ذلك ، تستكشف الدراسات الجارية التقنيات التي ستمكن من استهداف أفضل للأورام الصلبة بواسطة الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية – بما في ذلك الأجسام الديابية أو الخلايا التائية ثنائية النوع – مثل هذه الاستراتيجيات يمكن أن تجعل من الممكن حدوث طفرة أكثر استهدافا لهذه العوامل العلاجية مما يسمح بدقة أكبر عند تحديد مواقع الورم وتدميرها.
TAAs الجديدة قيد التحقيق
يعد سرطان البروستاتا مشكلة صحية عامة رئيسية ، ويعد تطوير علاجات جديدة أمرا بالغ الأهمية لتعزيز التقدم في هذا المجال. يعد العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية إحدى استراتيجيات العلاج المناعي التي أثبتت أنها واعدة لسرطان البروستاتا ، ولكن فعاليتها قد تكون محدودة بسبب توفر المستضدات المستهدفة المناسبة.
في الآونة الأخيرة ، بدأت التحقيقات في العديد من TAAs الجديدة التي يمكن أن تكون بمثابة أهداف للعلاج بالخلايا التائية CAR T في علاج سرطان البروستاتا المتقدم.
يشفر جين PSCA لمستضد الخلايا الجذعية للبروستاتا (PSCA) ، والذي يلعب دورا مهما في الخلايا الجذعية للبروستاتا ومسارات الانتشار المرتبطة بتكوين الأورام العام. تم تحديد هذا الجين كهدف علاجي محتمل بسبب وجود تعبير أعلى على أورام البروستاتا من الأنسجة السليمة. ومع ذلك ، لا تزال وظيفتها الدقيقة غير معروفة ويجب دراستها بعناية قبل أن تصبح متاحة كخيار علاجي مناعي قابل للتطبيق.
بالإضافة إلى ذلك ، غالبا ما يفشل التشخيص باستخدام عينات الخزعة في تحديد الأنماط الفردية ذات الصلة التي تعبر عن المستضد بسبب التباين الجيني بين المرضى أو الأشكال المماثلة بين الأنسجة الخبيثة وغير الخبيثة مما يؤدي إلى التعرف الخاطئ.
توفر الدراسات التي تتضمن مستضد الغشاء النوعي للبروستاتا (PSMA) وسيلة واعدة أخرى للدراسة في استراتيجيات العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لعلاج سرطان البروستاتا. يلاحظ الإفراط في التعبير عن PSMA على نطاق واسع في معظم أنواع السرطان الأولية1 ، مما يجعله مرشحا جذابا للاستهداف العلاجي عبر كل من الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية وطرق إدارة الأدوية المحلية الأخرى 2.
علاوة على ذلك ، يمكن للبروتينات المفرزة أو المتغيرات التي تؤثر على بنية الغشاء أن تقدم أيضا خيارات بديلة 3 ؛ تم تحديد مستقبل عامل نمو البشرة III (EGFRIII) مؤخرا على أنه يلعب دورا مهما في هذه الشبكة 4 على الرغم من استمرار البحث المستمر في تقييم المتغيرات الجزيئية PSMA التي تقدم خصوصية أكبر تجاه تعبير الحواتم المتغير5 ، 6.
أخيرا ، ظهر الميزوثيلين على مدى السنوات الأخيرة 7 مع الدراسات الحديثة التي تشير إلى تحسن القيمة النذير عند دمجها جنبا إلى جنب مع المؤشرات الحيوية النذير التقليدية8 ؛ تشير هذه النتائج إلى أن استهداف الميزوثيلين قد يعزز النتائج السريرية خاصة بين الحالات الأكثر تقدما من 9 إلى 11 حيث لا يمكن لاستهداف الجزيئات الأخرى أن يفسر بشكل كاف أي فائدة بقاء قابلة للقياس12.
التطورات في استهداف TAAs
تسمح التطورات الأخيرة ، مثل الأجسام الديابودية ومشاركات الخلايا التائية ثنائية النوع (BITEs) التي تستهدف جزيء التصاق الخلايا الظهارية EpCAM و TAAs الأخرى ، بالتعرف بشكل أفضل على خلايا سرطان البروستاتا ذات الفعالية المحتملة.
الأجسام الجانبية ومشغلات الخلايا التائية ثنائية النوع (BITEs)
متفاعلات الخلايا التائية ثنائية النوع (BiTEs) هي علاج قائم على شظايا الأجسام المضادة يعيد استهداف الجهاز المناعي للمريض لاستهداف الخلايا السرطانية حتى عندما تفشل الطرق التقليدية. تربط BiTEs شظيتين متغيرتين أحاديتي السلسلة ، يشار إليهما باسم diabody ، وتمكن من استهداف CD3 والمستضدات الخاصة بالورم في وقت واحد.
من خلال التواصل مع كلا مكوني التفاعل – المستضد على الخلايا السرطانية بالإضافة إلى مستقبلات الخلايا التائية – يمكن لهذا النوع من العلاج المناعي أن يعزز بشكل كبير معدلات النجاح في العديد من الأورام الخبيثة الدموية مثل سرطان الدم الليمفاوي المزمن أو المايلوما المتعددة.
في الواقع ، يتم حاليا استخدام ما يقرب من 30 ٪ من الأجسام المضادة ثنائية النوعية للخلايا التائية المعتمدة لعلاج مرضى السرطان.
في سرطان البروستاتا ، تم استخدام BiTEs لاستهداف مستضد البروستاتا النوعي (PSA) ، فوسفاتيز حمض البروستاتا (PAP) ، المستقبلات القابلة للذوبان 3 (SSTR3) ودهون الحليب Globumin 1 α Ectodomain (MFG1E).
جزيئات التصاق الخلايا الظهارية (EpCAM)
جزيئات التصاق الخلايا الظهارية (EpCAM) هي بروتينات سكرية عبر الغشاء يتم التعبير عنها في العديد من الأورام الصلبة ، بما في ذلك سرطان البروستاتا. ربطت الدراسات الإفراط في التعبير عن أنفسهم بسوء التشخيص ودرجات غليسون الأعلى لدى مرضى سرطان البروستاتا.
أكدت الدراسات قبل السريرية أن EpCAM هو هدف قابل للتطبيق للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ، مما يجعله خيارا علاجيا جذابا لعلاج سرطان البروستاتا المتقدم أو النقيلي.
يلعب EpCAM دورا في عمليات متعددة مثل التصاق الورم ، والانتشار ، وتكوين الأوعية ، ومقاومة العلاج الكيميائي وخصائص الجذعية بالإضافة إلى الانتقال الظهاري إلى اللحمة المتوسطة الذي يسمح باكتساب خصائص الخلايا الجذعية السرطانية.
بالإضافة إلى أنشطته الأخرى ، تم تحديد EpCAM كعلامة مستضدية قوية يمكن استخدامها للتمييز بين الخلايا السليمة والخبيثة على أساس مستويات التعبير السطحي. وهذا يجعلها واعدة أكثر لاستهداف العلاج المناعي من منظور مضاد للسرطان.
على هذا النحو ، تجري الآن جهود بحثية مختلفة تشمل كلا من تقنيات CAR-T التقليدية المصممة باستخدام diabodies أو BITEs (Dicagers Bi-cell Engagers) ، والأساليب المدمجة مثل “الجزيئات الهجينة” أو الطرق البديلة القائمة على تقنيات تحرير الجينوم التي تهدف إلى توفير علاجات مصممة خصيصا ضد الأهداف المختلفة الموجودة في خلايا ورم البروستاتا (بما في ذلك EpCAM).
التحديات والمخاوف مع العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في سرطان البروستاتا
العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية هو نهج علاج مناعي متقدم يمكن استخدامه لعلاج سرطان البروستاتا. ومع ذلك ، فإنه يواجه العديد من العقبات عند تطبيقه كطريقة علاج للأورام الصلبة مثل هذا النوع من السرطان.
أحد التحديات الرئيسية هو هروب المستضد ، والذي يحدث عندما تتحور الخلايا السرطانية أو تغير نمط تعبيرها بحيث لا تعبر عن المستضد المستهدف وبالتالي تتهرب من تدمير الخلايا المناعية.
هذه الطفرة تجعل من الصعب تحديد المستضدات المهمة في التعرف على الأورام وتدميرها في هذه الحالات.
هناك عقبة أخرى في استخدام علاج CAR T وهي التأثيرات خارج الورم على الهدف ، مما يعني أنه في حين أن الاستهداف الناجح لورم معين ، يمكن أيضا مهاجمة الأنسجة السليمة بسبب الإفراط في التعبير عن بعض TAAs الموجودة خارج المنطقة السرطانية داخل الجسم.
أخيرا ، هناك صعوبات في الاتجار بالأورام والتسلل إليها نظرا لأن أنظمة التوصيل المتاحة حاليا كبيرة الحجم بما يكفي بحيث لا يمكنها المرور عبر طبقات مثل حاجز الدم في الدماغ أو الحواجز المادية الأخرى التي تمنع الانتشار السليم إلى الأعضاء المستهدفة حيث قد تتطور بعض أنواع سرطانات البروستاتا الخبيثة أو تنتقل.
يجب أن تؤخذ هذه القضايا في الاعتبار قبل محاولة علاجات CAR T لأغراض العلاج.
استنتاج
برز العلاج بالخلايا التائية في السيارات كاختراق كبير في علاج السرطان ويظهر نتائج واعدة في علاج سرطان البروستاتا المتقدم. يستخدم الخلايا المناعية ذاتية المنشأ (الخاصة بالمريض) التي تتعرف على المستضدات الخاصة بالورم مثل PSCA و PSMA و EpCAM وما إلى ذلك ، للقضاء على سرطان البروستاتا بدقة.
مع تقدم البحث في هذا المجال ، يتم تحديد TAAs الجديدة وتتحسن العلاجات لاستهدافها باستمرار ، مما يجعل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية خيارا علاجيا مناعيا قابلا للتطبيق بشكل متزايد لإدارة PCa.
ومع ذلك ، نظرا لاعتبارات مثل السمية والتكلفة ، قد يعيد الناس النظر في بعض العلاجات الأخرى مثل أسيتات أبيراتيرون أو إنزالوتاميد قبل التفكير في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية.
يجب إجراء المزيد من الأبحاث بشكل أساسي للتغلب على التحديات المتعلقة بسلامة وفعالية استخدام علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لعلاج الأورام الصلبة مثل PCa التي لديها معدل وفيات مرتفع إذا تركت دون علاج أو فشلت بعض أنواع السرطان في طرق الرعاية التقليدية.
حتى الآن ، كان لجميع التجارب السريرية التي تدعم استخدام هذه الطرائق تسجيل محدود ، لكنها لا تزال علامات مفعمة بالأمل تشير إلى المكان الذي يمكن أن يستمر فيه العلاج بالخلايا السياحية في تمهيد الطريق نحو علاجات أحدث محتملة في المستوى المستقبلي للتقدم في العلاج المناعي بما في ذلك قدرته ضد الأشكال النقيلي لسرطان البروستاتا أيضا لا تزال مشجعة.