مقدمة
يتم تشخيص العديد من الأفراد بسرطان الغدد الليمفاوية ، وهو نوع من سرطان الدم ، في جميع أنحاء العالم كل عام. لكن هل تعلم أن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية قد يوفر خيارا علاجيا خارقا؟ العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية هو إجراء للعلاج المناعي حيث يتم استخراج الخلايا المناعية للمريض – المعروفة باسم الخلايا التائية – من دمه وهندستها للكشف عن الخلايا السرطانية المحددة في الجسم ومحاربتها.
في منشور المدونة هذا ، نستكشف التطورات التي تم إحرازها في هذا الشكل الثوري من العلاج وما يمكن أن يعنيه للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين للخلايا البائية (NHL) أو سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL).
من فهم كيفية عمله إلى تحديد الآثار الجانبية المحتملة على المدى الطويل ، سنناقش كل ما تحتاج لمعرفته حول هذا الشكل المتطور من علاج السرطان. من خلال قراءة مقالتنا ، يمكن للقراء اكتساب نظرة ثاقبة للتجارب السريرية الحالية ، والمكونات الرئيسية المطلوبة لتحسين العلاجات والخطوات المتخذة نحو إتاحة علاجات فعالة من حيث التكلفة في المستقبل القريب حتى يتمكنوا من اتخاذ قرارات أكثر استنارة حول خياراتهم عند مواجهة مثل هذا التشخيص.
فهم العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية
تتمثل الخطوة الأولى المهمة في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في جمع الخلايا التائية الخاصة بالمريض ، تليها هندسة تلك الخلايا لإنتاج مستقبلات المستضد الخيمري (CARs) قبل إعادة إدخالها إلى الجسم.
عملية جمع الخلايا التائية
- يتم جمع الخلايا التائية للمريض من الدم إما عن طريق بزل الوريد (سحب عينة من دم المريض) أو الفصادة (عملية يتم فيها إزالة بعض دم المريض ، ثم نسجها في جهاز طرد مركزي لعزل وجمع خلايا معينة).
- تخضع الخلايا التائية المجمعة للتنقية قبل أن تدخل في عمليات الهندسة الوراثية التي ستعدلها للتعرف على الإشارات من الخلايا السرطانية.
- خلال هذه العملية ، يتم تصميم جزيئات الحمض النووي داخل كل خلية بجينات تشفر للبروتينات – مستقبلات المستضد الخيمري (CARs) – والتي تسمح لها بتحديد وربط المستضدات الموجودة في الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية.
- وهذا يجعل الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية المعدلة قوية بشكل خاص في استهداف أورام معينة، مقارنة بالعلاجات المناعية التقليدية التي لا يمكنها دائما اكتشاف الاختلافات الدقيقة بين الأنسجة السليمة والسرطانية بدقة كافية للتمييز بينها.
- تعمل تقنية CAR-T من خلال إعطاء هذه الخلايا التائية الخاصة بتعليمات حول كيفية التصرف تجاه أهداف معينة بمجرد إطلاقها في مجرى دم شخص ما – مما يسمح بتسخير قدراتها الطبيعية على الأجسام المضادة لمكافحة الأمراض المختلفة بشكل أكثر كفاءة من أي وقت مضى!
صنع الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية
- الخلايا التائية هي نوع من الخلايا التي تسمح للجسم بالتعرف على الفيروسات والمواد الغريبة ومهاجمتها. يمكن جمعها من دم المريض أو نخاع العظام أو الغدد الليمفاوية.
- بعد عزلها، يتم تعديل الخلايا التائية باستخدام جين يساعدها على الالتصاق بالخلايا السرطانية. يعرف هذا الجين باسم مستقبل المستضد الخيمري المصمم هندسيا (CAR).
- ثم يتم إعادة إدخال الخلايا التائية CAR T المعدلة إما إلى مناطق أخرى من الجهاز الليمفاوي للمريض أو مباشرة إلى مجرى الدم عن طريق أنظمة التوصيل الوريدي مثل القسطرة أو المضخات لتحديد الخلايا السرطانية الخبيثة والقضاء عليها في جميع أنحاء الجسم.
- نظرا لأن هذا العلاج يحفز رد فعل مناعي في محاولة للحد من نمو الورم ، فقد يسبب أيضا آثارا جانبية شديدة مثل المشاكل العصبية بما في ذلك الارتباك والضعف في جانب واحد من الجسم والتعب الشديد ؛ وأعراض تشبه أعراض الأنفلونزا بسبب استهدافه للخلايا السليمة بالإضافة إلى الخلايا الخبيثة خلال فترة إدخاله والتي تستمر عموما حوالي 4 أسابيع بعد إعطاء العلاج لتحقيق الفعالية المثلى ضد الأنسجة السرطانية داخل الجسم بشكل مستمر مع مرور الوقت وفقا لنتائج البحوث الحالية على العلاجات المناعية باستخدام علاجات الخلايا التائية CAR T في الوقت الحاضر.
العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في إيسن للتكنولوجيا الحيوية
تتخصص Essen Biotech، الشركة الرائدة في العلاج بالخلايا السرطانية وعلاج سرطان الغدد الليمفاوية، في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية التي تستخدم الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيمري (CAR) الخاصة بالمريض لاستهداف الخلايا السرطانية الضارة والقضاء عليها مع آثار جانبية أقل.
العلاج الكيميائي
يعد العلاج الكيميائي خطوة مهمة في عملية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية. وهو يعمل عن طريق القضاء على الخلايا السرطانية والخلايا السرطانية ، وكذلك قمع جهاز المناعة في الجسم لجعله أكثر تقبلا عند تلقي الخلايا التائية CAR.
في Essen Biotech ، تم تصميم أنظمة العلاج الكيميائي وفقا للاحتياجات الفردية لكل مريض من أجل زيادة فعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية اللاحقة. لسوء الحظ ، يأتي هذا النوع من العلاج مع بعض الآثار الجانبية المحتملة ، بما في ذلك الغثيان والتعب وتساقط الشعر ؛ مما يستلزم مراقبة دقيقة من الأطباء أثناء جلسات العلاج الكيميائي.
ومع ذلك ، لا يمكن التقليل من دوره المهم – بعد أن ثبت نجاحه في الجمع مع علاجات أخرى مثل ibrutinib أو cyclophosphamide – مما يساعد العديد من المرضى على الوصول إلى مغفرة كاملة من سرطان الغدد الليمفاوية حتى بعد محاولات فاشلة في العلاج الكيميائي وحده.
وجود خلايا CAR T
عادة ما تنقسم عملية الحصول على الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية إلى مرحلتين: جمع الخلايا التائية من المريض، ثم هندسة هذه الخلايا التائية لإنشاء الخلايا التائية لمستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR).
يبدأ جمع الخلايا التائية الذاتية عادة بسحب الدم الذي يتم عزل خلايا الدم البيضاء وتنقيته قبل أن تخضع للتحفيز في مفاعلات حيوية خاصة.
خلال هذه الفترة ، يتم توسيع الخلايا التائية الخاصة بالمريض حتى 10 مليارات في غضون 5 أو 6 أيام. ولكي تصبح الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية مهندسة آلات لمكافحة السرطان، يجب أن يتم تعديلها من قبل العلماء في بيئة معملية باستخدام تقنية الهندسة الوراثية لإضافة مستقبلات اصطناعية محددة ترتبط بمستضدات السرطان على أسطح الخلايا السرطانية ذات التقارب العالي وتنشيط مستقبلات المستضدات الوهمية المعدلة داخل هذه الجزيئات المهندسة – وتجهيزها بشكل فعال كأدوات “فائقة الشحن” تتعرف على الأورام وتهاجمها باستخدام مسارات متعددة للحصول على نتائج أكثر قوة من تلك التي تم الحصول عليها. من خلال العلاجات التقليدية وحدها.
بعد التعديلات الناجحة ، يمكن حقن هذا النوع الجديد من العلاج المناعي – المسمى علاج مستقبلات المستضد الخيمري (CAR) – بأمان مرة أخرى في مجرى دم المريض عن طريق الوريد (IV).
تشمل الفوائد المرتبطة بالعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية توفير تأثيرات طويلة الأمد مثل تحسين أداء الجهاز المناعي ، وتحسين نوعية الحياة بفضل طول العمر العلاجي ، بالإضافة إلى آثار جانبية أقل مقارنة بمناهج العلاج الكيميائي التقليدية بسبب خطط العلاج الشخصية المصممة خصيصا لاحتياجات كل فرد بعد دراسة متأنية بين مقدمي الخدمة والمرضى قبل البدء في أي نظام وفقا سماتها الجسدية الفريدة أو استجابات الأجسام المضادة تجاه الأدوية المضادة للورم المستخدمة قبل تجربة العلاجات العدوانية المجنونة مثل الخضوع لعملية زرع خلايا جذعية متصاعدة – تحرير الجينوم “في الجسم الحي” ممكن لأنه على عكس الأشكال الأخرى ، فإن العلاجات الكيميائية تدمر عمدا الأنسجة سريعة الانقسام بشكل عشوائي وبالتالي تميل إلى زيادة سمية المخاطر المرتبطة بالعلاجات المطولة جنبا إلى جنب مع الفوائد المحتملة المذكورة من قبل تستدعي إعادة النظر الخطيرة الأطباء عند النظر اعتماد بروتوكولات تنطوي على إدارة السيتوكينات المعدلة وراثيا التي تدار في كثير من الأحيان الأمصال مكلفة للغاية يمكن أن تكلف عشرات الآلاف من الدولارات الأمريكية رسوم تجاهل خطة التأمين.
العلاجات المعتمدة للخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية في سرطان الغدد الليمفاوية
تمت الموافقة على العديد من علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية ، بما في ذلك ZUMA-7 و TRANSFORM و BELINDA.
زوما-7
ZUMA-7 هي أول وأكبر تجربة سريرية للمرحلة 3 تتضمن أي علاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR T-cell). أظهر التحليل المؤقت للبيانات من ZUMA-7 أنه عند استخدام axi-cel ، وهو نوع من العلاج بالخلايا التائية CAR T ، لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتكسة أو المقاومة في إعداد الخط الثاني ، كان لدى هؤلاء المرضى نتائج محسنة مقارنة بأولئك الذين تلقوا الرعاية القياسية.
شهد المرضى معدلات بقاء إجمالية أعلى (ORR 46٪ ، متوسط PFS 8.3m) واقترحوا إمكانية مغفرة دائمة (مغفرة كاملة 14٪) بعد عام واحد. توفر هذه النتائج الرائدة تفاؤلا بعلاجات أكثر فعالية للسرطان بالإضافة إلى أوقات بقاء أطول في هذه الفئة من المرضى الذين واجهوا في السابق خيارات علاجية محدودة.
تحول
كانت تجربة TRANSFORM السريرية عبارة عن دراسة من المرحلة 2 لتقييم سلامة وفعالية axicabtagene ciloleucel – وهو علاج ذاتي بالخلايا التائية CAR T طورته شركة Kite Pharma – في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المقاومة أو الانتكاسية.
أظهرت نتائج هذه التجربة بعض الاستجابة على الأقل في 71٪ من المشاركين ، مع تحقيق 44٪ مغفرة كاملة. كانت هذه الموافقة المتقدمة هي المرة الأولى التي تتم فيها الموافقة على الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لعلاج الأشكال العدوانية المقاومة للحرارة من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين (NHL).
أدى التحقيق المستمر في الإصدارات المعدلة حديثا مثل Yescarta إلى نتائج علاجية واعدة أكثر: 94٪ من استجابات الكائنات التي لوحظت بعد الحقن في مارس 2021 ، مما يشير إلى تحسن كبير في هذه العلاجات الناشئة لمرضى NHL.
ليندا
BELINDA هي تجربة محورية من المرحلة الثالثة ، عشوائية ، مفتوحة التسمية ، متعددة المراكز تقارن استراتيجيتين علاجيتين للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في سرطان الغدد الليمفاوية. قارنت الدراسة tisagenlecleucel (مضاد CD19 CAR-T) مع العلاج الكيميائي لعلاج الأورام اللمفاوية غير هودجكين للخلايا البائية المنتكسة / المقاومة للحرارة.
على الرغم من إنتاج استجابات مثيرة للإعجاب في التجارب السريرية المبكرة ، إلا أن نتائج دراسة بليندا لم تدعم استخدامه في إعداد الخط الثاني لمرضى سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة الذين تعرضوا بالفعل لنظام العلاج المناعي الكيميائي.
أثارت هذه النتيجة المتضاربة تساؤلات حول فعالية tisagenlecleucel مقارنة بعلاجات الخلايا التائية CAR T الأخرى مثل TRANSFORM و ZUMA 7. واصل الباحثون استكشاف التطورات المحتملة التي يمكن أن تحسن النتائج المرتبطة بهذا النوع من العلاج والتي تشمل استهداف مستضدات مختلفة ، والجمع مع علاجات إضافية وتطوير خلايا CAR T المعاد تشكيلها والتي تقلل من الآثار الجانبية الضارة دون المساس بالفعالية.
التطورات في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية
وتتيح الجهود البحثية والدراسات تطوير التطورات في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية، مثل استخدامه في سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية المقاوم للعلاج الكيميائي (NHL) وتجارب العلاج المبكر لتحسين النتائج، فضلا عن إعادة تصميم الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية ذات الآثار الجانبية الأقل.
استخدم في NHL المقاوم للعلاج الكيميائي
العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية هو شكل من أشكال العلاج المناعي الذي يتضمن تعديل الخلايا المناعية للمريض لمحاربة السرطان. إنه يسخر قوة خلايا المريض نفسه للتعرف على الخلايا البائية السرطانية في أجسامهم وتدميرها ، مما قد يوفر مغفرة دائمة أو حتى علاجا لأولئك الذين لم يستجيبوا للعلاج الكيميائي التقليدي.
تبدأ العملية بجمع الخلايا التائية من دم المريض قبل تعديلها وهندستها إلى خلايا CAR T (مستقبلات المستضد الخيمري) التي يمكن أن تستهدف مستقبلات CD19 على خلايا سرطان الغدد الليمفاوية البائية.
في Essen Biotech ، تم استخدام هذا الإصدار من العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية بنجاح في الأورام اللمفاوية العدوانية مثل سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) وسرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح (MCL).
يوفر العلاج بالخلايا التائية المضادة ل CD19 CAR نتائج مقنعة حتى في المرضى الذين قد لا يكونون مؤهلين أو يستجيبون للعلاجات الكيميائية القياسية مثل زرع الخلايا الجذعية ، والحصول على انحدار سريع للورم مع الحفاظ على آثار جانبية يمكن التحكم فيها مثل متلازمة إطلاق السيتوكين.
بالإضافة إلى ذلك ، أثبتت تجارب ZUMA 7 فعاليتها مما أدى إلى مرض مستجيب بشكل دائم بعد أربع دورات من علاج Kymriah لمرضى DLBCL الانتكاس / المقاومة للحرارة في متابعة لمدة 10 أشهر.
تجارب العلاج المبكر
أظهر استخدام العلاج بالخلايا التائية CAR T لعلاج المراحل المبكرة من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين إمكانات في التجارب السريرية. قد يوفر فوائد من حيث معدل الاستجابة الإجمالي ، حيث يجد الأطباء أن مجموعة واسعة من المرضى يصبحون مؤهلين للعلاج.
تشير النتائج الحالية إلى أن الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية مفيدة بشكل خاص خارج علاجات الخط الثاني ، عندما لا يستجيب المرضى للعلاج الكيميائي أو أشكال العلاج الأخرى. أدت التطورات الأخيرة إلى العديد من العلاجات المعتمدة التي يمكن استخدامها في وقت مبكر في سياق تطور المرض بما في ذلك ZUMA-7 و TRANSFORM و BELINDA والتي ثبت أنها فعالة كطب الخط الأول مع الاستفادة من ملف تعريف السلامة المحسن.
على سبيل المثال ، يتكون كل من BETANOVUS و LAMPAUMNEN من خلايا CAR T المعاد تشكيلها والتي تم تغييرها لتقليل السمية ولكنها لا تزال قادرة على استهداف الخلايا البائية الخبيثة داخل الجسم بدقة وعلى وجه التحديد مما يؤدي إلى آثار جانبية أقل من العلاجات التقليدية مثل العلاج الكيميائي.
الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية المعاد تشكيلها مع آثار جانبية أقل
العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية هو شكل مبتكر وثوري من أشكال علاج السرطان يستخدم الخلايا المناعية المعاد برمجتها لاستهداف الأورام السرطانية وتدميرها. أظهرت هذه الطريقة الدقيقة للغاية وعدا كبيرا للعلاج الفعال لسرطان الغدد الليمفاوية ، لكن الأبحاث الأولية أشارت إلى احتمال حدوث آثار جانبية عصبية ضارة.
في الآونة الأخيرة ، طور الباحثون خلايا CAR T المعاد تشكيلها مع مستقبلات معدلة تعالج هذه المشكلة من خلال السماح للعلاج باستهداف الخلايا البائية الخبيثة على وجه التحديد مع ترك الخلايا السليمة غير متأثرة وتقليل احتمالية عوامل الخطر المرتبطة بها.
باستخدام بنية استجابة التنشيط المركب (CAR) ، يمكن للعلماء تعديل الخلايا التائية الخاصة بالمريض وراثيا عن طريق إدخال جين جديد مسؤول عن التعرف على المستضدات السطحية الموجودة في الخلايا البائية السرطانية.
بمجرد إعادة إدخالها إلى أجسام المرضى ، تلتصق هذه الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية المهندسة بشكل تفضيلي بالأورام الخبيثة المستهدفة كجزء من قدرتها المعززة على اكتشاف تلك العلامات المحددة بدلا من التفاعل بشكل عشوائي مع الخلايا السليمة الأخرى في الأنسجة والأعضاء الطبيعية.
تتم دراسة أنواع مختلفة من التغييرات على هذه المستقبلات ، مثل استخدام منطق AND / NOT في هيكل التصميم الخاص به أو استخدام أهداف الورم البديلة خارج CD20 من أجل زيادة تقليل أي آثار متقاطعة على الأنسجة السليمة – كل ذلك يؤدي إلى تحسين نتائج السلامة دون التضحية بالفعالية ضد الأورام اللمفاوية أو أنواع أخرى من السرطانات عند استخدامها بشكل صحيح عبر نهج العلاج المناعي هذا.
لقاحات السرطان
في سياق العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية ، خطت الأبحاث حول تطوير اللقاح خطوات كبيرة مؤخرا. تحمل اللقاحات القدرة على تحسين فعالية الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية وسلامتها لأنها من المحتمل أن تخفف من الاستجابات المناعية المرتبطة بمتلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) الناجمة عن الآثار الضارة الشديدة في المرضى الذين تم حقنهم.
اللقاحات قادرة أيضا على تحفيز مناعة طويلة الأمد ، مما يؤدي إلى مغفرة أكثر دواما لدى مرضى السرطان. في ديسمبر 2020 ، أعلنت Essen Biotech عن IMTVAC18-CART19. لقاح علاج مناعي علاجي معتمد سريريا لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد.
أظهرت التجربة السريرية للمرحلة 1 أن الإدارة كانت آمنة وجيدة التحمل مع نشاط مضاد للأورام واعد لوحظ في بعض المرضى وهو أمر متوقع عند الجمع بين استراتيجية التطعيم مع الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية أو العلاجات الجديدة الأخرى مثل العلاجات الخلوية بالتبني ومثبطات نقاط التفتيش المناعية المتاحة حاليا للعديد من الأورام الخبيثة في الخلايا البائية مثل سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي (FL).
تحسين العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية
يمكن أن يؤدي استخدام أهداف مختلفة في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية ، جنبا إلى جنب مع العلاجات المركبة ، إلى تحسين النتائج وزيادة مدة مغفرة.
استخدام أهداف مختلفة
يعد العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية خيارا علاجيا قابلا للتطبيق للعديد من أنواع سرطان الغدد الليمفاوية ، بما في ذلك NHL المقاوم للعلاج الكيميائي. لتحسين هذا العلاج ، يواصل الباحثون استكشاف طرق لتحسين استهداف وتوصيل الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية من أجل زيادة الفعالية إلى أقصى حد مع تجنب الآثار الضارة المحتملة.
يتضمن أحد الأساليب توجيه الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية إلى أهداف متعددة أو مستضدات موجودة في الخلايا السرطانية ، مما يسمح بالتعرف والارتباط بشكل أكبر من استهداف المستضد الفردي وحده. من خلال مهاجمة العديد من المستضدات في وقت واحد مع مستقبلات مختلفة (المعروفة باسم استهداف بولي) يصبح من الصعب على الخلية السرطانية تطوير طفرات من شأنها أن تسمح بالهروب من تدمير الخلايا التائية CAR T.
وقد ثبت أن هذا فعال في تحقيق معدلات استجابة أعلى عند مقارنته بنهج المستضد الفردي المستخدم في أورام الخلايا البائية الخبيثة مثل سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة.
ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث في الأهداف التي توفر النتائج المثلى عبر مجموعات مختلفة من CARs وحالات الأمراض. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تنشأ مضاعفات عند استخدام أهداف متعددة أو بسبب اعتبارات أخرى مثل عمر المريض أو ظروفه المتعايشة.
الجمع بين العلاجات الأخرى
توفر علاجات CAR-T لسرطان الغدد الليمفاوية خيارا علاجيا فعالا ، لكن الباحثين والأطباء ما زالوا يتطلعون إلى توسيع خياراتهم. أدى تحقيق التوازن بين الحاجة إلى تحقيق مغفرة دائمة مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية إلى نهج جديد – يجمع بين علاج CAR T والعلاجات الأخرى مثل العلاج الكيميائي وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT).
يمكن أن يكون للجمع بين علاجين أو أكثر تأثير تآزري ، مما يسمح للمرضى بجني فوائد كلا العلاجين مع الحد من السمية بسبب أي عامل واحد مضاد للسرطان.
في Essen Biotech ، قاموا بدمج العلاجات الكيميائية مثل bendamustine و rituximab جنبا إلى جنب مع الخلايا التائية CAR T في التجارب السريرية لأورام الغدد الليمفاوية غير هودجكين للخلايا البائية. ومن اللافت للنظر أن هذه الاستراتيجية المزدوجة أثبتت نجاحها حتى بالنسبة ل NHLs المقاومة للعلاج الكيميائي والتي لم تكن تستجيب للعلاج الكيميائي التقليدي وحده.
بالإضافة إلى ذلك ، تبحث تجربة أخرى في كيفية قيام العلاج المبكر باستخدام العلاج الكيميائي الكومبو و CAR Ts بتحسين النتائج من خلال توضيح الحركية التكاثرية المناعية لكتل الورم المستجيبة قبل تلقي HSCT بعد التكييف.
النتائج طويلة الأجل والآثار الضارة
يعد التحقيق في فعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية على المدى الطويل أولوية ، حيث يبحث الباحثون في العوامل التي تساهم في مغفرة دائمة وتحديد أي آثار ضارة تحدث بعد العلاج.
عوامل مغفرة دائمة
تمت الموافقة بالفعل على العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لعلاج بعض أنواع سرطان الغدد الليمفاوية ، بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة وسرطان الدم CD19 +. تشير الأبحاث إلى أن الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية يمكن أن تكون خيارا علاجيا فعالا للورم النقوي المتعدد ولمفومة خلايا الوشاح.
مع زيادة الأدلة لدعم استخدامه في مجموعة واسعة من السرطانات ، سيزداد الطلب على استراتيجيات فعالة لتحقيق أقصى قدر من المتانة بمرور الوقت أيضا. ظهرت عوامل رئيسية قد تقرر أو تساهم بشكل كبير في مغفرة دائمة مع مثل هذه العلاجات الخلوية ، وهي: مستويات التعبير عن مستضدات الورم على الخلايا السرطانية ؛ سدى متزامنة مثبطة للمناعة / بيئة دقيقة للورم ؛ الحالة الصحية المتبقية للجهاز المناعي للمريض ؛ وأوقات تعرض أطول حتى تنشأ السمية بعد التسريب.
إن فهم كيفية تأثير مجموعات هذه المعايير على النتائج أمر ضروري للمضي قدما من أجل تحسين الوصول والإنصاف في تلقي الفوائد المثلى من علاجات السرطان الجديدة مثل CAR-T.
الآثار الجانبية على المدى الطويل
يعد العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لسرطان الغدد الليمفاوية نهجا جديدا نسبيا ، ولا تزال البيانات طويلة الأجل المحيطة باستخدامه وشيكة. ومع ذلك ، فقد وجدت الدراسات طويلة الأجل للمرضى الحاليين أن استنزاف الخلايا البائية (عدم التنسج) ، ونقص غاماغلوبولين الدم ، وقلة الخلايا (انخفاض عدد خلايا الدم المنتشرة) والالتهابات يمكن أن تحدث كآثار متأخرة بعد علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR T-cell).
بالإضافة إلى ذلك ، كانت هناك تقارير عن مشاكل عصبية مثل الارتباك أو النشاط الشبيه بالنوبات في بعض الحالات. لمراقبة هذه الآثار الضارة الخطيرة المحتملة ، قد تكون هناك حاجة إلى مواعيد متابعة منتظمة مع الأطباء بعد الانتهاء من العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية.
الأهم من ذلك ، أظهرت الأبحاث إلى حد كبير أن تواتر وشدة الآثار الجانبية تنخفض بمرور الوقت – خاصة عندما يتعلق الأمر بمتلازمة إطلاق السيتوكين (CRS). تميل أعراض CRS إلى أن تكون أكثر حدة بعد فترة وجيزة من التسريب ولكن عادة ما يتم حلها تماما في غضون شهر واحد من الانتهاء دون أي تدخل طبي إضافي.
لذلك يجب على الأطباء إعطاء الأولوية للمراقبة الدقيقة خلال هذه الفترة مع تشجيع تمارين التنشيط المتكررة مثل المشي والتمدد من قبل المريض من أجل تقليل مخاطر أحداث CRS المتأخرة التي تتطور بعد أشهر.
مستقبل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية
تكرس مجموعة متزايدة من الأبحاث لزيادة تحسين العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لسرطان الغدد الليمفاوية ، بهدف جعله أكثر فعالية وتقليل الآثار الجانبية.
الجهود البحثية الجارية
في مجال العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية تسعى باستمرار لإيجاد طرق لتحسين متانة وفعالية العلاج. طور العلماء تقنيات لتحسين هندسة الخلايا ، مثل إعادة تشكيل تركيبات CAR مع آثار جانبية أقل والجمع بين العلاجات لتحقيق أفضل النتائج.
يستكشف الباحثون أيضا TRECs الجديدة – مستقبلات المستضد الخيمري جزيئات مستهدفة محددة يمكن استخدامها في أنواع مختلفة من السرطانات. يتم حاليا إجراء الدراسات السريرية بحثا عن أهداف أكثر فعالية والتحقق من صحة النتائج مع مجموعات كبيرة من المرضى عبر مواقع جغرافية مختلفة.
بالإضافة إلى ذلك ، تجري الأبحاث باستخدام عناصر الجهاز المناعي الخاصة بالناجين (ذاتية) بدلا من الخلايا الجذعية المشتقة من المانحين (خيفية). يساعد هذا في معالجة العديد من مشكلات السلامة المرتبطة بعلاجات CAR T-cell ، بما في ذلك السمية الناتجة عن الارتباط خارج الهدف أو فعالية قتل الخلايا القاتلة الطبيعية وزيادة الاستجابات ضد الحد الأدنى من المرض المتبقي.
احتمال الإصابة بأنواع أخرى من سرطان الغدد الليمفاوية
يحمل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية إمكانية علاج أنواع أخرى من سرطان الغدد الليمفاوية. حاليا ، يتم استخدام علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية المعتمدة بما في ذلك ZUMA-7 و TRANSFORM لعلاج الأورام الخبيثة الدموية الكبيرة للخلايا البائية الكبيرة الانتكاسية مثل الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) والأورام اللمفاوية لخلايا الوشاح (MCL).
هناك أيضا مجموعة متزايدة من الأدلة التي تشير إلى أن النتائج يمكن أن تكون مماثلة أو أفضل مع الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية مقارنة بالعلاجات القياسية مثل العلاج الكيميائي أو زرع الخلايا الجذعية في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين المتقدم.
بالإضافة إلى ذلك ، استكشف الباحثون استخدام الخلايا القاتلة الطبيعية المهندسة لمستقبلات المستضد الخيمري في علاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن.
تم إجراء الكثير من الأبحاث حول إمكانات هذا العلاج بخلاف DLBCL العدواني ولكن هناك حاجة إلى مزيد من التحسين. والخبر السار هو أن هناك جهودا مستمرة على مستوى العالم لتطوير إصدارات أكثر دقة من الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات التي يمكن أن تستهدف مستضدات مختلفة على الخلايا السرطانية على وجه التحديد مع تقليل التأثيرات المستهدفة دون تقليل الفعالية.
تحسين الوصول والإنصاف
العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية هو علاج ثوري لسرطان الغدد الليمفاوية لديه القدرة على تقليل الأعراض بشكل كبير أو حتى القضاء عليها. يعد تحسين الوصول إلى هذا العلاج والإنصاف فيه أمرا بالغ الأهمية ، لأن تسهيل تلقي المرضى من خلفيات وأوضاع مالية مختلفة للعلاج يمكن أن يكون له آثار عميقة على نتائجهم الصحية.
يعد التنوع والإنصاف والشمول اعتبارات لا تقدر بثمن عند تحسين إمكانية الوصول إلى الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية والقدرة على تحمل تكاليفها بحيث يتمتع جميع الأفراد المؤهلين بوصول عادل بغض النظر عن العرق أو الخلفية الاجتماعية والاقتصادية.
يمكن لإدارة العيادات الخارجية جنبا إلى جنب مع معايير السلامة المحسنة أن تقطع شوطا طويلا في تقليل بعض التكاليف المرتبطة عادة بتلقي علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية والتي يمكن أن تكون باهظة التكلفة لكثير من الناس.
علاوة على ذلك ، تركز الأبحاث في زيادة تعزيز العلاجات الحالية على تحسين نتائج المرضى مع تقليل السمية المرتبطة بالأجيال الجديدة من الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية وبالتالي زيادة الفعالية مع آثار جانبية أقل حدة مما يؤدي إلى تجربة أفضل للمرضى بشكل عام أثناء خضوعهم لمثل هذه العلاجات المكثفة.
استنتاج
أحدث العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية ثورة في طريقة علاج سرطان الغدد الليمفاوية وسرطانات الدم الأخرى. إن معدل نجاح العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في علاج سرطان الغدد الليمفاوية أمر مشجع ، مما يوفر الأمل لأولئك الذين تم تشخيص إصابتهم بالسرطان والذين لم يكن لديهم سوى خيارات قليلة قبل ظهور خيار العلاج الخارق هذا.
تظهر التجارب السريرية الحديثة نتائج واعدة في استخدام الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لعلاج NHL المقاوم للعلاج الكيميائي وكخط علاج سابق لتحقيق نتائج أفضل ، في حين أن التطورات مثل CAR Ts المعاد تشكيلها تقدم آثارا جانبية أقل من العلاجات التقليدية.
في Essen Biotech وحدها ، تمت الموافقة على ثلاثة علاجات تستخدم تقنية CAR T لمنح المرضى المزيد من الخيارات عند التنقل في رعايتهم.
على الرغم من أنه لا تزال هناك تحسينات يمكن إجراؤها – مثل تحسين الأهداف وتسخير قوة الجمع بين العلاجات – إلا أن التوقعات بشكل عام واعدة لزيادة الوصول إلى العلاجات المبتكرة مثل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية والتي شهدت بالفعل نتائج ملحوظة في كثير من الحالات.
التجارب جارية في جميع أنحاء العالم تبحث في التطبيقات مع أنواع مختلفة من الأورام اللمفاوية حتى يتمكن الناس في كل مكان من الاستمتاع بالمساواة في الوصول إلى هذا العلاج الذي يغير الحياة في المستقبل.