يمكن أن يكون علاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) عملية صعبة ومعقدة. لسوء الحظ ، فإن حوالي 25٪ فقط من مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد يبقون على قيد الحياة بعد خمس سنوات من التشخيص. يقدم العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية نهجا مبتكرا في السعي لتوفير منظور للمتضررين من هذا المرض.
في منشور المدونة هذا ، ستتعرف على أحدث التطورات والتحديات وفعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ل AML. سوف تكتسب نظرة ثاقبة لأهداف المستضد المحتملة التي يتم استكشافها ، بالإضافة إلى الاستراتيجيات الواعدة التي يستخدمها المصنعون للتغلب على التحديات المرتبطة بتطويرها ونشرها.
تعال وانضم إلينا لاستكشاف كيف أصبحت تقنية CAR-T أكثر من مجرد حلم – لقد أصبحت الآن حقيقة واقعة!
التحديات في العلاج بالخلايا التائية بالتبني لسرطان الدم النخاعي الحاد
يمثل تعقيد سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) تحديات شاقة على وجه التحديد بسبب عدم تجانسه ، وعدم وجود مستضد سطحي مثالي ، وتفاعلات البيئة المكروية للورم.
عدم تجانس AML
ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) هو نوع عدواني من السرطان يصيب نخاع العظام. وهو يتألف من مزيج من أنواع مختلفة من الخلايا وهي الخلايا الجذعية لسرطان الدم (LSCs) والخلايا المتمايزة ، مما يجعله مرضا غير متجانس له خصائص مختلفة في كل من تركيبته الخلوية وخصائصه.
قد يكون تمييز هذه الخلايا الجذعية عن خلايا الدم الناضجة الأخرى أمرا صعبا لأنها تشترك في العديد من أوجه التشابه وغالبا ما تتعايش داخل نفس البيئة المكروية مثل الخلايا الجذعية السليمة مثل الأسلاف المكونة للأشمات.
يلعب التجديد الذاتي والسكون ومقاومة العلاج التي تظهرها LSCs أدوارا مهمة في الحفاظ على AML ، مما يشكل تحديات كبيرة لتحقيق مغفرة مستدامة من خلال العلاج بالخلايا التائية بالتبني مثل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية.
علاوة على ذلك ، نظرا لعدم تجانسها في ملف تعريف تعبير المستضد عبر مجموعات المرضى المصابين بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ، فإن الأمر أكثر صعوبة بالنسبة للنهج العلاجية CAR T لاستهدافهم بفعالية وكفاءة ، مما يتطلب استراتيجيات بديلة تم تطويرها للتغلب على أي تحمل علاجي مناعي محتمل ناتج عن فشل التعرف ضد الروابط المستهدفة المرغوبة الموجودة على المجموعات السكانية الفرعية لسرطان الدم مما يؤدي في النهاية إلى بروتوكولات علاج ناجحة للتطبيق السريري.
عدم وجود مستضد السطح المثالي
أحد التحديات الرئيسية في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ل AML هو عدم وجود مستضد مثالي يتم التعبير عنه بشكل فريد على خلايا AML. إن عدم وجود مكافئ نخاعي ل CD19 ، والذي تم استخدامه بنجاح في استهداف الأورام الخبيثة في الخلايا البائية بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ، لا يترك أي بروتين سطحي واحد يتم التعبير عنه حصريا على جميع أنواع أرومات اللوكيميا النخاعية الحادة ، وبالتالي فقد أعاق جهود العلاج المناعي بالتبني ضد هذا النوع من سرطان الدم.
حددت التجارب السريرية بعض الأهداف الواعدة بما في ذلك روابط NKG2D ، والليكتين من النوع C مثل الجزيء 1 (CLEC1) ، و FMS مثل التيروزين كيناز 3 (FLT3) و CD33 وغيرها. ولكن غالبا ما يتم العثور على هذه المبالغة في التعبير عنها أو غيابها عبر مجموعات فرعية أو مراحل مختلفة من AML.
على هذا النحو ، لا يزال هناك الكثير من العمل المطلوب لتحديد المستضدات التي يمكن أن تكون مناسبة لتطوير علاجات CAR-T – يجب ألا يتم التعبير عن هذه المستضدات على وجه التحديد عبر مجموعات متنوعة من المرضى وكذلك ضمن أنواع فرعية مختلفة من سرطان الدم ، ولكن يجب أيضا الحفاظ عليها بما يكفي بحيث لا يتم تشغيل استجابة مناعية ذاتية معقولة للورم عند تناولها.
تسلط الصعوبة التي يفرضها العثور على هذه العلامات السطحية المستقرة الضوء على سبب فائدة الاستراتيجيات متعددة التكافؤ للتطورات المستقبلية في العلاج بالخلايا التائية بالتبني الموجه ضد AMLs.
تفاعلات البيئة المكروية للورم
البيئة المكروية للورم لسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) هي نظام بيئي معقد يتكون من عوامل يمكن أن تغير بشكل كبير فعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. وهذا يشمل قمع المناعة ، وإنتاج السيتوكين ، والدفاع ضد العلاجات مثل العلاج الكيميائي.
يمكن أن يسبب قمع المناعة مقاومة للخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية عن طريق زيادة موت الخلايا المبرمج أو تقليل الانتشار من خلال تقليل تنظيم الجينات المشاركة في مسار عرض المستضد أو قمع الخلايا القاتلة الطبيعية والبلاعم التي يتم تجنيدها عند التنشيط.
وبالمثل ، فإن السيتوكينات المضادة للالتهابات التي تنتجها AML قد تمنع استجابات الخلايا التائية بينما تعمل بعض المكونات الهيكلية مثل الحواجز اللحمية للأنسجة خارج الخلية ككتل مادية تجاه تسلل الخلايا التائية الناشئة.
بالإضافة إلى ذلك ، قد تساهم العوامل البيئية القابلة للذوبان سلبا بما في ذلك الحماض الأيضي الناتج عن إنتاج الورم لحمض اللاكتيك الذي تم ربطه بانخفاض مستويات تعبير CAR وعدم الحساسية للعلاجات المستهدفة في بعض الحالات.
من أجل التغلب على هذه التحديات التي تفرضها البيئة المكروية للورم ، من المهم فهم كيفية تفاعل التفاعلات الخلوية داخل هذا النظام المتنوع مع بعضها البعض ، وقد تلعب بروتينات تقاطع الفجوة الموجودة في جهات الاتصال بين الخلايا دورا رئيسيا في السماح بتبادل الجزيئات الصغيرة بين الخلايا المجاورة مما يسهل مسارات الاتصال اللازمة لتصحيح الاستجابة الفعالة في حالة حدوث خطأ ما أثناء العلاج.
استراتيجيات واعدة للتغلب على التحديات
تم اقتراح مجموعة من الاستراتيجيات لمواجهة التحديات التقنية والمناعية المرتبطة بالعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ل AML ، بما في ذلك تطوير أهداف مستضد أكثر أمانا ، والحد من تأثيرات “خارج الورم المستهدف” ، واستخدام مناهج استهداف المستضد التوافقي ، واستغلال المستضدات المستحدثة ، واستخدام خلايا TCR T الخاصة بمستضدات AML أو خلايا CAR NK وتحسين تقنيات التصنيع.
أهداف مستضد أكثر أمانا
في العلاج بالخلايا التائية بالتبني لسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) ، ارتفع استخدام الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيمري (CAR) في السنوات الأخيرة بسبب قدرتها على تدمير الخلايا السرطانية.
ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي هذا العلاج الواعد أيضا إلى عواقب غير مقصودة مثل متلازمة إطلاق السيتوكين واستهداف خارج الورم. نتيجة لذلك ، كان العديد من الباحثين يستكشفون الاستراتيجيات التي تسمح بأهداف مستضد أكثر أمانا للعلاج بالخلايا CAR-T / NK في AML.
وتشمل هذه الاستراتيجيات إنشاء مستقبلات المستضدات الخيمرية ثنائية النوع، و”مفاتيح أمان” الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الخيمرية (CAR T)، ومستقبلات NK التي تحدث بشكل طبيعي والتي تستهدف خلايا ابيضاض الدم النقوي الحاد المعروفة باسم CAR القاتل الطبيعي (NK) وأخيرا الجينات الخاصة بالورم والتي يتم تحديدها باستخدام نسخ الجينات من الطفرات المرتبطة التي تسمى المستقبلات المحفزة مثل التكنولوجيا أو مستقبلات CAR الشبيهة ب TCR.
تم تصميم CARS ثنائي النوع للحد من تأثيرات الورم على الهدف من خلال زيادة الخصوصية بين المستضدات المقدمة بينما تسمح تقنية مفتاح الأمان بالتنشيط العكسي للعلاجات إذا لزم الأمر.
تستفيد برامج الخلايا القاتلة الطبيعية من الطبيعة الطبيعية لمكونات الجهاز المناعي القاتل الطبيعي هذه مع توفير استجابة محسنة عند مواجهة أنسجة أكثر تحملا داخل بيئة مثبطة للمناعة مثل التي تصادف خلال المراحل المتقدمة من الأورام الخبيثة.
الحد من تأثير “خارج الورم على الهدف”
أحد التحديات الرئيسية في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) هو الحد من خطر الآثار “خارج الورم المستهدف”. يشير هذا إلى التنشيط غير المرغوب فيه للخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ضد أهداف غير مرضية ، مما يؤدي غالبا إلى سمية شديدة.
للتخفيف من هذا التأثير ، تم اقتراح Siglec-6 مؤخرا كهدف مستضد جديد خاص بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ولوحظ تحمل المناعة عند استهداف Siglec-6 باستخدام CD3ζ / 41BB CARs.
علاوة على ذلك ، يتم تطوير استراتيجيات هندسية تعتمد على الجمع بين جزيئات التحفيز المشترك وتقنيات تحسين التقارب جنبا إلى جنب مع نهج التعطيل الجيني أو خروج المغلوب باستخدام تقنية CRISPR على CD33 التي تعبر عن الخلايا الجذعية المكونة للدم.
استهداف المستضد التوافقي
أصبح استهداف مستضدات متعددة استراتيجية واعدة للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لمعالجة عدم تجانس ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML). يتضمن هذا النهج هندسة الخلايا التائية الخاصة بالمريض للتعبير عن مستقبلات المستضد الخيمري (CAR) التي تتعرف على العديد من الجزيئات المختلفة التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط على أسطح خلايا اللوكيميا.
من خلال استهداف مستضدات متعددة في وقت واحد ، يمكن تعزيز فعالية الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية مع تقليل خطر استمرار المرض بسبب آليات هروب المستضد. علاوة على ذلك ، أظهرت بعض الدراسات قبل السريرية خصوصية أعلى ضد الخلايا السرطانية عن طريق العلاج المركب مقارنة باستراتيجيات العامل الفردي.
تجري العديد من الشركات حاليا تجارب سريرية على CAR Ts ثنائية النوعية أو ثلاثية النوعية مع نتائج واعدة من حيث السلامة والفعالية لمختلف الأورام الخبيثة الدموية مثل ALL و CLL.
على سبيل المثال ، يحسن الاستهداف المزدوج CD19 / CD22 بشكل كبير النشاط العلاجي في مرضى B-ALL ، بينما أظهر مضاد WT1 / CD33bispecific بيانات مشجعة في الأمراض النخاعية مثل سرطان الدم النخاعي الحاد ومتلازمة خلل التنسج النقوي.
علاوة على ذلك ، يوفر hemeossatox© الذي طورته Biopct therapeutics دليلا على أن الجمع بين نقطتي تفتيش مناعية – PD-1 و CTLA4 – يمكن أن يؤدي إلى تحسين معدلات مغفرة طويلة الأجل مقارنة بمجموعات أخرى مختلفة ظهرت في نفس الدراسة كان معدل الاستجابة الإجمالي بين 80٪.
المستضدات الجديدة
المستضدات المستحدثة هي مجموعة فريدة من البروتينات والجزيئات الأخرى التي تتولد عندما تخضع الخلايا السرطانية لطفرات ، مما يغير تركيبها الجيني. نظرا للاختلافات الكبيرة بين المستضدات الجديدة المسرطنة وأهداف الأنسجة السليمة ، فإنها تمثل هدفا جذابا للعلاج المناعي.
هذا مهم بشكل خاص في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لأنه يسمح بالتدمير المستهدف للخلايا السرطانية فقط مع ترك الأنسجة الطبيعية غير متأثرة – ما يسمى بتأثير “الهدف / خارج الورم”.
علاوة على ذلك ، مكن تقييم ملامح الطفرات جنبا إلى جنب مع تحليل التعبير الجيني من تحديد المستضدات المستحدثة الخاصة بالمرض والتي يمكن استخدامها لتطوير علاجات CAR-T أكثر فعالية ضد الحالات الفردية من AML من تلك التي تستهدف مستضدات الورم الشاملة المستخدمة عادة في العلاجات الجاهزة.
الخلايا التائية TCR ل AML
العلاج بالخلايا التائية TCR هو نوع من العلاج المناعي للسرطان يستخدم جهاز المناعة في الجسم لاستهداف الخلايا السرطانية. في هذا النهج ، يتم تصميم الخلايا التائية المهندسة خصيصا وتصنيعها للتعرف على مستضدات معينة يتم التعبير عنها على سطح الخلايا السرطانية المستهدفة والارتباط بها.
هذا على النقيض من العلاج CAR-T ، الذي يعدل وراثيا عدد الخلايا التائية المناعية للفرد عن طريق إدخال مستقبل مستضد خيمري (CAR) على سطحها حتى يتمكنوا من التعرف على مستضد الورم من خارج الجسم دون التعرف المسبق على الذاكرة.
ينشأ التحدي الذي يواجه علاج ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) بسبب عدم تجانسه – تظهر الأنواع الفرعية المختلفة لسرطان الدم تنوعا في علم الجينوم ، ومستويات التعبير عبر جزيئات متعددة ، والتعبير المشترك غير الطبيعي بين مستضدات معينة ؛ مما يجعل من الصعب على علاجات CAR-T التي تستهدف المستضدات المفردة أو الأنماط المستنسخة المرتبطة بالجينات المسرطنة الرئيسية أن تكون ناجحة. [1] بالمقارنة، يوفر العلاج المناعي القائم على الخلايا التائية TCR-T الخاصة بالمستضد الجديد فعالية محسنة ضد الأورام غير المتجانسة مثل سرطان الدم النخاعي الحاد حيث يكون لدى كل مريض مجموعات مختلفة من المستضدات المستحدثة المنتشرة.[ 2] علاوة على ذلك ، تتيح هذه الاستراتيجيات العلاج الشخصي ل AML من خلال تحديد الببتيدات الوظيفية الشائعة المشتركة بين المتغيرات التي تم تشخيصها تحت مظلة واحدة “كيان AML” يرسم صورة علاجية واحدة عبر جميع المرضى بغض النظر عن مدى اختلاف مرضهم بينهم من الناحية الوراثية.
على سبيل المثال ، تم العثور على روابط NKG2D بوفرة أعلى من الكميات العادية على الأرومات النقوية الناتجة عن اندماج البروتين CD33 ، حيث يفترض العلماء الرائدون أن هذا يمكن أن يصبح مستهدفا تحت آثار العوامل الوراثية إذا أكدت الدراسات استقرار الفعالية الإجمالية. .
خلايا NK CAR
تعد الخلايا القاتلة الطبيعية CAR NK وسيلة واعدة لعلاج الأورام الخبيثة المختلفة ، بما في ذلك سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). تستخدم خلايا CAR NK الخلايا القاتلة الطبيعية الخاصة بالجسم وتزودها بمستقبل مستضد خيمري لاستهداف علامات سرطانية محددة.
يمكن أن ترتبط المستقبلات الموجودة على سطح الخلية بمستضدات الورم ، مما يسمح لخلايا CAR NK هذه بالعمل كجزء من استجابة المناعة ضد بعض أنواع السرطان.
بصرف النظر عن AML ، تم الإبلاغ عن نتائج ناجحة في أمراض الدم الأخرى مثل سرطان الدم الليمفاوي المزمن والورم النقوي المتعدد باستخدام تقنيات العلاج بالخلايا CART-NK.
أجرت فرق البحث في جميع أنحاء العالم العديد من الدراسات السريرية للمرحلة الأولى التي تهدف إلى تقييم ملامح السلامة المرتبطة بالعلاج التكيفي بالخلايا التائية لمرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد قبل تطوير تطبيقاتهم نحو تجارب المرحلة الثانية.
تشمل مزايا هذه العلاجات نتائج فعالية محسنة بسبب زيادة دقة الاستهداف ، ومعدل بقاء أفضل على المدى الطويل من تلك التي يقدمها العلاج الكيميائي أو الإشعاعي وحده والحد الأدنى من الآثار الجانبية بسبب تقليل ردود الفعل خارج الورم مقارنة بعلاجات الخلايا التائية التقليدية التي تتضمن تقنية TCAR المستخدمة في أورام الخلايا البائية الخبيثة٪ لجميع المرضى.
يتضمن التطوير الفيزيائي أيضا تعزيزا في توفير آلية “إيقاف التشغيل” عبر الجينات الانتحارية التي تسمح بالإنهاءات عندما تكون هناك مخاطر محتملة متوقعة أثناء عملية العلاج.
تقنيات التصنيع
في العقود القليلة الماضية ، شهدت تقنيات التصنيع للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية تطورات كبيرة بفضل التقنيات الناشئة. وقد مكن ذلك من تطوير نماذج إنتاج أكثر كفاءة وأمانا لهذا النوع من العلاج المناعي.
تساعد التحسينات في أنظمة التسليم مثل نظام UniCAR على إنتاج عدد أكبر من الخلايا التائية عالية الأداء ، بينما توفر منتجات CAR الجاهزة حلولا جاهزة يمكن تسليمها بسرعة دون أوقات انتظار طويلة.
بالإضافة إلى ذلك ، فإن التقدم المحرز في تقنية تحرير الجينات الحالية يسمح للباحثين بتعديل الخلايا بدقة على مستوى غير مسبوق مما يمنحها إمكانات كبيرة لاستخدامها في المستقبل في علاج AML وأنواع أخرى من السرطان باستخدام العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية.
علاوة على ذلك ، يمكن للجسيمات النانوية المهندسة القابلة للتحلل أن تسهل بشكل كبير حدة وفعالية “الجسم الحي” عند تقديم العلاجات التي تحتوي على خلايا CAR T لمرضى AML مما يجعل من الممكن الحصول على جرعات فعالة أصغر بسبب نصف عمر أطول داخل الدم مقارنة بالأشكال التقليدية.
التغلب على الآثار السلبية للبيئة المكروية
يمكن أن يكون للبيئة المكروية للورم تأثير سلبي كبير على فعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لسرطان الدم النخاعي الحاد. يمكن أن تؤدي البيئة المثبطة للمناعة التي تخلقها الخلايا السرطانية والعوامل القابلة للذوبان والعناصر اللحمية إلى ضعف التوسع والبقاء على قيد الحياة وإنتاج الخلايا التائية γ IFN.
علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤدي السيتوكينات المؤيدة للالتهابات المنبعثة من الأورام إلى أمراض مناعية تؤدي إلى استجابات مناعية شاذة مثل مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GvHD). وتشمل الاستراتيجيات التي قد تكون فعالة في التغلب على هذه التحديات توليفات المستضدات المستهدفة التي تعزز زيادة الفاعلية أو النوعية؛ طرق مختلفة من التنبيغ مثل الأنظمة المتوافقة مع CAR T القابلة للتحلل الحيوي مع التعرف المحدود \ “على الهدف من الأنسجة” ؛ استخدام HSCT الخيفي في تركيبة مع العلاجات الخلوية بالتبني ؛ النهج العلاجية التي تستهدف مستضدات جديدة محددة من AML ؛ تثبيط نقاط التفتيش لمنع المسارات القمعية أو القضاء على سرطان الدم المتبقي بعد أنظمة التكييف وتقنيات تحرير الجينوم.
HSCT الخيفي مع الخلايا التائية CAR T
أصبحت زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) بالاشتراك مع العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية خيارا علاجيا شائعا بشكل متزايد لابيضاض الدم النخاعي الحاد. HSCT الخيفي هو زرع نخاع عظمي / خلايا جذعية من متبرع قد يكون مطابقا أو غير متطابق مع المريض ، في حين أن الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية هي خلايا مناعية معدلة يمكنها التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها على وجه التحديد.
من خلال الجمع بين هذين العلاجين ، من الممكن استهداف كل من الخلايا السرطانية الخبيثة وأي خلايا ليمفاوية صحية ولكن متحورة لم يتم تطهيرها بالفعل بواسطة عوامل العلاج الكيميائي.
في HSCT الخيفي بالإضافة إلى CAR-T ، يتم علاج الخلايا الجذعية المشتقة من المانحين بالعلاج الكيميائي قبل زرعها في المتلقين لتقليل أعراض الكسب غير المشروع المحتملة مقابل أعراض مرض المضيف وتحسين النتائج الإجمالية.
خلال هذه العملية ، يمكن تحويل بعض الخلايا التائية الناضجة الناتجة إلى خلايا تائية لمستقبلات المستضد الخيمري (CAR) لإنشاء استجابة مضادة لسرطان الدم بمجرد غرسها – باستخدام تقنيات الهندسة الوراثية – في المرضى الذين تم تكييفهم مسبقا بواسطة عوامل مثبطة للمناعة مثل ألمتوزوماب أو كرينولانيب قبل تلقي ضخ الخلايا الجذعية.
من خلال هذه الطريقة ، تؤدي زيادة مستويات CAR إلى تعزيز الاستجابات المضادة لسرطان الدم دون زيادة العدوى أو الآثار الجانبية الأخرى المرتبطة بالعلاجات التقليدية.
أحدث الابتكارات في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لسرطان الدم النقوي الحاد (AML)
يتم تطوير تقنيات رائدة باستمرار لتعزيز فعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ل AML ، بما في ذلك الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية القابلة للتحلل ، وتقنية إيقاف التبديل الانتحاري وخلايا CAR T ذات البوابات المنطقية.
تابع القراءة لمعرفة المزيد عن هذه التطورات!
خلايا CAR T القابلة للتحلل
تم تصميم هذا النوع من الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية لتوفير درجة أعلى من التحكم والسلامة لعلاج ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML). يضمن هذا التصميم الثوري أن الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية تدوم فقط طالما كانت هناك حاجة إليها ، وتتحلل ببطء بعد أن تقلل من الخلايا السرطانية المستهدفة في الجسم.
يتم إنشاء هذه الخلايا التائية CAR T القابلة للتحلل عن طريق إضافة جزيئات إضافية حول المستقبل والتي تؤدي إلى تفاعل إنزيمي عند تعرضها لعوامل معينة ، مما يسهل تدهورها في نهاية المطاف مع أي مستضد متبق موجود.
هذه المكونات الخلوية تتحلل تدريجيا إلى بروتينات وسكريات غير ضارة يمكن إزالتها بشكل طبيعي من الجسم. ومع ذلك ، نظرا لتكوينها ، تحتفظ هذه الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية بنشاط قوي مضاد للأورام حتى تكتمل هذه العملية.
تقنية إيقاف تشغيل الانتحار
هي استراتيجية ناشئة في العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ل AML ، تهدف إلى التغلب على مخاوف السلامة والسمية المحتملة. إنه يتيح إدخال جينات الانتحار \ “OFF switch\” في خلايا CAR-T للسماح بالتنشيط المتسلسل لمفتاح القفل من خلال موت الخلايا المبرمج.
عادة ما يتم تشغيل مفاتيح الإيقاف هذه بواسطة تطبيق خارجي مثل بداية الضوء أو المادة وعند تشغيلها تسبب الموت “المبرمج” للخلية التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية وبالتالي تقليل خطر السمية من الخلايا التائية غير المنظمة.
علاوة على ذلك ، فإنه يسمح أيضا بالتدمير السريع للمنتج إذا لزم الأمر مع الحد من أي رفض مناعي من جسم المريض بسبب نشاطه السابق مع أهداف المستضد.
الخلايا التائية ذات البوابات المنطقية CAR T
هي تقنية جديدة واعدة يمكن أن تجعل العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية أكثر دقة وفعالية في علاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). على عكس الخلايا التائية التقليدية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية ، المصممة لاستهداف مستضد سطحي واحد على الخلايا السرطانية على وجه التحديد ، تعتمد الخلايا التائية ذات البوابات المنطقية على تنشيط مستضدات متعددة من أجل تحفيز أو تثبيط النشاط الخلوي.
من خلال طلب العديد من الإشارات المرتبطة مباشرة قبل إطلاق جزيئات المستجيب، تضمن هذه التقنية تحكما أفضل في الاستجابات المناعية المستهدفة وتزيد من سلامة المرضى.
توفر المفاتيح المحفزة التي تم تطويرها مؤخرا إمكانات أكبر مع هذه الأنواع من العلاجات. يتيح التصميم القائم على الإشارة تعديل عتبة التنشيط / التثبيط لربط الأجسام المضادة بحرية دون هندسة الجينات أو عمليات التصنيع المعقدة في أي مرحلة أثناء التجارب السريرية أو علاجات المرضى.
هذا يزيد من مرونة إدارة العلاج متعدد المستضدات ويسمح للأطباء بتقييم الفعالية بسرعة عن طريق التعديل السلس بين عتبات التنشيط / التثبيط المختلفة حسب الحاجة.
وقد تم بالفعل اختبار استخدام البوابات المنطقية بنجاح في العديد من النماذج الحيوانية ضد سرطان المبيض، مما يفتح فرصا للتقدم العلاجي في المستقبل باستخدام هذه التكنولوجيا ضد ابيضاض الدم النقوي الحاد أيضا.
الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية المستحثة
الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية القابلة للحث هي نسخ معدلة من الخلايا التائية العادية التي تم هندستها لامتلاك عناصر وراثية تمكنها من التعبير عن مستقبل مستضد خيمري (CAR) فقط في وجود إشارات محددة.
يمكن أن تشمل هذه الإشارات الأدوية أو الجزيئات الصغيرة مثل الإنترلوكين 3 أو عامل نخر الورم أو بعض الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. نظرا لأن هذه CARs القابلة للحث ستبقى نائمة حتى تواجه التحفيز المقابل لها ، فإن هذه الاستراتيجية توفر ميزة أمان متزايدة مقارنة بعلاجات CAR-T التقليدية “النشطة بشكل أساسي” والتي لا تعتمد على المحفزات الخارجية للتنشيط.
بالنسبة لسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) ، تتمتع هذه التقنية بإمكانات كبيرة لتقليل الآثار الجانبية السلبية المرتبطة بالأورام غير المستهدفة على وجه التحديد في جميع أنحاء الجسم – والمعروفة باسم الآثار “خارج الورم المستهدف” التي تحدث عندما تبدأ الخلية التي تم إنشاؤها حديثا في مهاجمة الأنسجة السليمة الأخرى بدلا من الأنسجة السرطانية فقط.
طورت العديد من المجموعات البحثية استراتيجيات لاستخدام CARs القابلة للحث التي تستهدف على وجه التحديد السلائف المكونة للدم AML ومستقبلاتها السطحية NKG2D ligands و CType LectinLike Molecule 1 و FMSlike Tyrosine Kinase 3 ، من بين أمور أخرى.
البحث مستمر أيضا في إنشاء تركيبات CAR باستخدام مستضدات CD33 و CD123. أظهرت تجربة سريرية لتقييم UCART123 المشتقة من نظام UniCar والتي تم تحويلها بناقل فيروسي عدسي نتائج واعدة. عانى جميع المرضى الخمسة من مغفرة كاملة بعد العلاج على الرغم من أن مريضا واحدا كان يعاني من متلازمة إطلاق السيتوكين القاتلة (CRS).
الخلايا التائية CAR المعيارية
هذه هي نوع من العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية المستخدمة لاستهداف مستضدات معينة بشكل أكثر كفاءة وبدقة أعلى. وهي تنطوي على هندسة مكونات متعددة ، بما في ذلك استهداف الببتيدات ومجالات الإشارات ، في إطار “معياري” واحد مرتبط ببعضه البعض بعناصر وراثية تجعل من السهل تخصيص خلايا CAR T لعلاجات أو تطبيقات مختلفة.
لا يتجنب هذا النهج المشكلات المرتبطة باستخدام المنتجات الجاهزة فحسب ، بل يمكن الباحثين أيضا من استهداف المستضدات الفريدة للخلايا السرطانية مع تقليل الآثار الجانبية.
توفر المنصة المعيارية مرونة متزايدة وتسمح للباحثين بالاستجابة بسرعة عند ظهور تطورات جديدة في مجال العلاج الخلوي بالتبني ل AML مثل العثور على مؤشرات حيوية جديدة يمكن استهدافها بفعالية وأمان.
من خلال توفير تحكم أكبر في جرعات الأدوية من خلال مفاتيح التشغيل / الإيقاف ، تزيد تقنية البوابات المنطقية أيضا من السلامة من خلال التحكم بدقة في الوقت الذي ستتسبب فيه إشارات COmmand في تنشيط الخلايا التائية أو إيقاف تشغيلها ، اعتمادا على بيئتها في أي وقت.
نظام يونيكار
يعد نظام UniCAR نهجا واعدا للعلاج بالخلايا التائية CAP-T لسرطان الدم النقوي الحاد وأنواع أخرى من سرطان الدم. تم تطويره من قبل الباحثين لهندسة الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) مع مستقبلات المستضد الخيمري (CARs) التي تستهدف المستضدات المرتبطة بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ، مما يسمح لها بتحديد موقع الخلايا السرطانية والارتباط بها وتدميرها.
يتم توصيل CARs بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال تقنيات التنبيغ مثل التثقيب الكهربائي أو ناقلات نقل الفيروسات العدسية إلى سطح الخلية حيث تظل نشطة حتى يتم إنجاز مهمتها المضادة للأورام.
وهذا يسمح للخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية وكذلك الخلايا القاتلة الطبيعية المزودة بتعديلات مخصصة من نظام UniCAR بالتمييز بين الأنسجة السليمة والأنسجة غير الصحية بشكل فعال مع الحفاظ على التأثيرات غير المستهدفة على الأنسجة الطبيعية المحتملة غير ذات الصلة.
منتجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الجاهزة
تعد منتجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الجاهزة تقنية مبتكرة وواعدة يمكن أن تحدث ثورة في علاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). على عكس العلاج التقليدي بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية حيث يتم استخدام خلايا المريض الخاصة لإنشاء علاجات مخصصة ، تستخدم هذه المنتجات الجاهزة علاجات مسبقة الصنع مصممة لتكون متاحة على الفور دون وقت انتظار.
هذا يزيل حاجزا كبيرا من حيث إمكانية الوصول إلى العلاج ، مما قد يجعله أكثر سهولة لمرضى AML الذين قد يحتاجون إلى استجابة أسرع بسبب مرضهم سريع التقدم.
بالإضافة إلى ذلك ، تسمح خلايا CAR T الجاهزة باستهداف أنواع مختلفة متعددة من المستضدات المرتبطة بالورم في وقت واحد بالإضافة إلى توفير قدر أكبر من الأمان أو الفعالية مع آثار جانبية أقل مقارنة بالعلاجات التقليدية لأنها تأتي من متبرعين “جاهزين” وبالتالي تقليل مخاطر السمية المرتبطة بالمناعة من عدم تطابق MHC بين كريات الدم البيضاء المانحة والمضيف المتلقي.
كما تغلبوا على التحديات الأخرى التي يواجهها العلاج القياسي بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية مثل انخفاض كفاءة التصنيع ذات الصلة بأهداف الخلايا السرطانية المناعية إلى جانب تقصير أوقات المعالجة من أسابيع / أشهر إلى أسفل.
تحديد الأهداف المحتملة للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML)
حدد الباحثون أهدافا علاجية محتملة ضد سرطان الدم النخاعي الحاد ، مثل روابط NKG2D ، و Tyrosine Kinase 3 و CD33 الشبيهة ب FMS وغيرها.
روابط NKG2D
NKG2D هو نوع من جزيئات سطح الخلية الموجودة في بعض أنواع الخلايا الليمفاوية بما في ذلك الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) وخلايا CD8 + T وبعض الخلايا التائية γδ. تم التعرف على هذه المجموعة المحددة من الروابط كأهداف محتملة للعلاج المناعي بالتبني في السرطان ، بما في ذلك سرطان الدم النخاعي الحاد (AML).
من خلال نمط التعبير الفريد ، يتم التعبير عن روابط NKG2D على الخلايا المكونة للدم الخبيثة مع عدم وجود مستويات منخفضة تم اكتشافها في الأنسجة السليمة الطبيعية. وبالتالي ، يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية للعلاج بالخلايا CAR-T / NK التي تستهدف مستقبلات NKG2D المثبطة أو الغائبة في البيئة الدقيقة للورم لدى مرضى AML.
تتيح هذه العلاجات المتقارنة العلاجات المستهدفة التي تتجنب الأنسجة السليمة غير المستهدفة من الآثار الجانبية السامة المحتملة مما يساعد على تقليل معدلات انتكاس المرض مع منع تطور الطفرات المقاومة من خلال القضاء على إمكانية حدوث تفاعلات سلبية مزدوجة “تأثير خارج الهدف على الورم”.
جزيء يشبه الليكتين من النوع C -1
CLL-1 هو بروتين عبر الغشاء يتم التعبير عنه على الخلايا النخاعية ، وأرومات اللوكيميا ، والخلايا الجذعية اللوكيمية في سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). وهو غير موجود على الخلايا الجذعية المكونة للدم الطبيعية.
بدلا من استهداف مستضد AML التقليدي CD33 الموجود في 80٪ من المرضى ، تم استخدام تقنية عرض العاثيات لتحديد CLL-1 كهدف إضافي للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية بسبب تعبيرها في 90٪ من حالات AML.
في الدراسات قبل السريرية مع خلايا CAR T الموجهة CLL-1 ، أظهرت نتائج واعدة في قتل سرطان الدم في نماذج الفئران مع إظهار سمية محدودة من علاجات الأجسام المضادة المحددة التي تستهدف أهداف الورم.
FMS مثل التيروزين كيناز 3
التيروزين كيناز 3 الشبيه ب FMS ، والمعروف باسم FLT3 ، هو إنزيم موجود في العديد من خلايا AML. وهذا يجعلها هدفا محتملا للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية التي تستخدم الخلايا المناعية المعدلة وراثيا لإنشاء علاج خاص بالخلية.
يوجد الإنزيم في حوالي 80٪ من مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML ) ويوفر خصوصية متزايدة لاستهداف الأرومات النخاعية الخبيثة مقارنة بعلاجات الخلايا التائية الأخرى المتاحة.
لقد ثبت أن ليجند FLT3 قوي جدا ضد الخلايا السرطانية ويمكن أن يؤدي إلى تمايز الخلايا اللمفاوية الجذعية السليفة إلى وحيدات وبالتالي تقليل مستويات قلة العدلات الناتجة عن العلاج الكيميائي.
علاوة على ذلك ، تشير الأبحاث الحديثة التي أجريت إلى أن استهداف CD38 بالخلايا التائية المضادة ل CD38 CAR T أو روابط NKG2D قد يوفر تآزرا فعالا ويعزز الفعالية بشكل كبير عند استخدامه مع العلاجات المستهدفة FLT3 التي يتم تطويرها حاليا.
يمكن أن يحسن هذا المزيج النتائج إلى أبعد من مجرد استخدام مستضد FLT3 وحده ، مما يوضح سبب أهمية مستقبل الطاقة هذا لعلاجات العلاج المناعي للسرطان التي تبحث في علاج سرطان الدم النخاعي الحاد (AML).
سي دي 33
هو بروتين سكري عبر الغشاء وعضو في عائلة الغلوبولين المناعي المرتبط بحمض السياليك ، والذي يوجد على حوالي 90٪ من خلايا AML. في السنوات الأخيرة ، ثبت أن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية مع مضادات CD33 CARs فعال في علاج مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد الانتكاسي / المقاوم للحرارة.
تشير الدراسات إلى أن تعبير CD33 عند التشخيص مرتبط بنتائج أسوأ لدى مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) وأن استهداف هذا المستضد قد ينتج عنه معدلات استجابة تصل إلى 70٪.
تتضمن أحدث التطورات باستخدام CD33 للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية أشكالا قابلة للتحلل الحيوي يمكن أن تدمر نفسها بمجرد الانتهاء من توفير فائدة علاجية ، من خلال تشغيلها بواسطة محفز خارجي مثل الضوء.
كما أظهر استهداف CD33 باستخدام تقنية إيقاف التبديل الانتحاري نتائج واعدة عند دمجه مع العلاج الكيميائي قبل الزرع ، مما أدى إلى تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض وانخفاض معدل الانتكاس.
وبالمثل ، فإن التقنيات الأخرى مثل الخلايا ذات البوابات المنطقية حيث يتم تنظيم مستقبلان مختلفين فقط بعد أن يتعرف كلاهما على أهدافهما أو جزيئات التحفيز ، يمكن أن تساعد في تحسين سلامة وخصوصية هذه العلاجات مع السماح لها بالبحث عن الخلايا السرطانية التي تعبر عن CD33 وتدميرها بشكل فعال.
سي دي 123
هو علامة حيوية موجودة على سطح الخلايا السلفية النخاعية اللوكيمية ، والتي أظهرت أنها قابلة للعلاج المناعي الخلوي في سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). حققت الدراسات الحديثة في CD123 كهدف قوي لعلاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية .
أسفرت التجارب السريرية التي أجريت لاستهداف CD123 بالعلاج بالخلايا التائية المضادة ل CD123 CAR T عن نتائج واعدة مع معدلات استجابة عالية ومغفرة كاملة في بعض الحالات.
ومع ذلك ، لا تزال هناك مخاوف تحيط باستراتيجية العلاج هذه بسبب زيادة مستويات السمية مقارنة بالأهداف الأخرى. لتعزيز فعالية العلاج بالخلايا التائية القائمة على CD123 ، غالبا ما يتم إعطاء عوامل إزالة الميثيل بشكل مشترك قبل أو بعد الزرع مما أدى إلى انخفاض مستويات السمية دون التضحية بالنتائج السريرية.
أهداف محتملة أخرى
العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لديه القدرة على علاج سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) – ولكن يجب على الباحثين أولا تحديد الأهداف الصحيحة. حددت الاختراقات الحديثة المؤشرات الحيوية ، مثل روابط NKG2D وكينازات التيروزين 3 الشبيهة ب FMS ، إلى جانب جزيئات أخرى مثل الجزيء الشبيه بالليكتين من النوع C 1 و CD33.
لا توفر هذه الأهداف علامات للسماح بتمييز مجموعات الخلايا عن الخلايا السليمة فحسب ، بل تحمل أيضا وعدا كبيرا للعلاجات المستقبلية بناء على إمكانية الوصول إليها للتفاعل مع مجالات البروتين الضرورية لنمو الخلايا السرطانية أو بقائها.
يتم استخدام التحليل بمساعدة الذكاء الاصطناعي (الذكاء الاصطناعي) للمساعدة في الكشف عن مستضدات جديدة قابلة للاستهداف والتي يمكن استخدامها بعد ذلك في التقنيات المتقدمة مثل العلاج المناعي للخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيمري (CAR) الخاصة بالسرطان.
يستكشف العلماء الآن خيارات مثل الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية القابلة للتحلل الحيوي وتقنية إيقاف تشغيل الانتحار كأساليب أكثر أمانا لعلاج مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) مع الحد الأدنى من الضرر للأنسجة الطبيعية مع الاستمرار في شن هجوم فعال ضد آليات التهرب المناعي للورم الخبيث.
يستخدم نظام UniCAR الفريد الذي طوره فريق بحثي في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا مجمعات الببتيد المقلد لفيروس المستضد الخيفي الموجودة داخل الجسيمات الشحمية المرتبطة تساهميا بالجسم المضاد ل CD19 مما يوفر مستوى غير مسبوق من الدقة في تعقب الانفجارات الخبيثة.
فعالية العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML)
ثبت أن العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية ناجح نسبيا في علاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). تم الإبلاغ عن مغفرة مع خلايا CD33 و NKG2D / CD16 و mesothelin / MSLN CAR T.
في تجربة سريرية حديثة شملت مرضى يعانون من ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) المعالج مسبقا أو الكيميائي ، كان معدل الاستجابة الإجمالي 60٪ في ذراع العلاج العلاجي الذي يتلقى العلاج الكيميائي القياسي بالإضافة إلى العلاج CAR-T مقارنة بنسبة 4٪ غير مثيرة للإعجاب بين أولئك الذين يتلقون العلاج الكيميائي فقط.
أثبتت علاجات CAR-T أيضا فعاليتها حتى عندما فشلت العلاجات التقليدية سابقا ، مما أدى إلى معدلات مغفرة كاملة تصل إلى 50٪. كانت غالبية هذه الاستجابات دائمة ومستدامة لفترات طويلة من الزمن دون علاج مستمر.
علاوة على ذلك ، يبدو أن استهداف المستضد المزدوج التوافقي يوفر نتائج متفوقة مقارنة باستهداف المستضد الفردي من حيث الفعالية وملف تعريف السلامة.
استنتاج
أظهر العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية نتائج واعدة في علاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد. خلال عملية البحث ، حدد العلماء استراتيجيات مبتكرة للتغلب على بعض التحديات المرتبطة بهذا العلاج مثل بيولوجيا الأمراض غير المتجانسة وعدم وجود أهداف مناسبة قابلة للقياس لخلايا CAR-T ، والتي تشمل أهداف مستضد أكثر أمانا ، واستهداف المستضد التوافقي والمستضدات الجديدة.
كما أن الإدخال الأخير لطرائق علاجية جديدة مثل مفاتيح انتحار الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية القابلة للتحلل ، وخلايا CAR T ذات البوابات المنطقية ، وخلايا CAR T المعيارية وأنظمة uniCAR تبشر بالخير في تحسين سلامة وفعالية خيار العلاج هذا لمرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML).
بالإضافة إلى ذلك ، يتم التحقيق في العديد من المستضدات المستهدفة المحتملة بما في ذلك روابط NKG2D ، والجزيء الشبيه بالليكتين من النوع C 1 (CLEC1) ، و FMS مثل Tyrosine Kinase 3 (FLT3) وغيرها من المستضدات التي لديها القدرة على توفير معدلات علاج أفضل مع آثار جانبية أقل مقارنة بالعلاجات التقليدية.
بشكل عام ، من الواضح أنه على الرغم من أنه لا يزال في مرحلة مبكرة ، فقد تم إحراز تقدم نحو استخدام علاج CAR-T كعلاج ل AML وهناك حاجة إلى مزيد من العمل على دراسة المخاطر مقابل الفوائد المرتبطة بتطويره بينما تستمر الدراسات في استكشاف تقنيات مبتكرة جديدة قادرة على معالجة أوجه القصور الحالية.